尽管多年的密集使用和最近出现的“高灵敏度”检测，关于心肌肌钙蛋白方法的基本问题仍然存在。是否需要10% CV的精度参考人口的第99个百分位数上限？CV > 20%的方法是否不可接受?个人20%的变化显著吗?国际上受人尊敬的生物变异专家卡勒姆·G·弗雷泽(Callum G Fraser)为解释一系列测试结果提供了一种合乎逻辑的技术。

系列肌钙蛋白结果差异的解释

2010年12月

卡勒姆·G·弗雷泽博士
苏格兰肠道筛查中心实验室
邓提国王十字街，公元38ea
苏格兰

• 介绍
• 单个肌钙蛋白结果的不精确性和解释
• 肌钙蛋白结果差异的不精确性和解释
• 改变
• 发生变化的概率
• 上升或下降
• 发生上涨或下跌的可能性
• 临床实践中cTn的差异
• cTnI
• cTnT
• 最后的请求
• 参考文献

介绍

近年来，发表了许多与急性胸痛患者调查和血清心肌肌钙蛋白(cTn)检测结果解释相关的指南。其中包括心肌梗死(MI)的通用定义[1]，美国国家临床生物化学学会(NACB)实验室实践指南关于在急性冠状动脉综合征(ACS)和心力衰竭以外的病因中使用心肌肌钙蛋白和b型利钠肽或n端b型利钠肽[2]，欧洲和美国关于cTn测量不精确的联合声明[3.]，以及最近关于在急性心脏护理中使用cTn测量的详细建议[4]。虽然这些指南和文献中关于cTn的许多其他指南和建议在某种程度上有所不同，但它们似乎普遍同意:

• 在参考总体的第99个百分位数上的不精确度的分析质量规范应该是<由于存在误分类的风险，不应使用10% CV和CV > 20%的检测方法
  
  
• 个体序列结果的20%变化通常是显著的，因为大多数测定的分析不精确性(以CV表示)约为5-7%。

这些概念似乎得到了最近一篇非常重要的论文的支持，该论文指出，使用MI的通用定义，以及一个>20%的cTnI变化，似乎改善了cTnI释放的急性和慢性原因的区分，并允许可靠地识别处于危险中的患者[5]。

然而，也有其他的观点。例如，Apple等[6]指出，在基线或随访浓度之外，使用>30%的cTnI变化可改善出现急性冠状动脉综合征症状患者的特异性和风险评估。

韦斯特加德博士多年来的许多重要成就之一是鼓励对专家组，特别是专业团体的指导方针、建议和声明的有效性进行客观思考[7]。我绝对同意这样一种观点，即我们所有从事实验室医学的人都应该检查所谓的基于证据的出版物的真实性。在这里，关于解释肌钙蛋白结果差异的建议将被检查。这是特别及时的，因为针对cTnI和cTnT的新的“高灵敏度”检测方法已经可用，而且毫无疑问会有更多的方法随之而来。这些试验允许在许多明显健康的个体中定量肌钙蛋白浓度，这些研究的结果将影响上述指南。

单个肌钙蛋白结果的不精确性和解释

当然，实验室报告供卫生保健专业人员使用的数量不是一个单一的数字，而是代表了不同的价值。

从纯分析的角度来看，由于不精确，计算任何单个结果的离散度是很简单的。如果不精度是CV_一个，色散为+/- Z * CV_一个，其中Z是与所选概率相适应的标准差数。因此，由于95%概率(P < 0.05)的Z值为1.96(通常称为显著)，而99%概率(P < 0.01)的Z值为2.58(通常称为高度显著)，因此，例如，14 ng/mL的结果的分散度可以在不同的不精确水平上计算。

对于cTnT浓度为14.0 ng/L，如果检测几乎是完美的，CV_一个为1%时，95%分散度为13.9 ~ 14.1 ng/L。

当分析变得更不精确时，色散以线性方式增加，因此，如果

简历_一个为5%时，95%分散度为13.3 ~ 14.7 ng/L;
简历_一个为10%时，95%分散度为12.6 ~ 15.4 ng/L;
简历_一个为15%时，95%分散度为11.9 ~ 16.1 ng/L;
简历_一个为20%时，95%分散度为11.2 ~ 16.8 ng/L;
简历_一个为25%时，95%分散度为10.5 ~ 17.5 ng/L
简历_一个为30%时，95%分散度为9.8 ~ 18.2 ng/L。

一个声明[2]证明“禁止使用在第99个百分位值不达到10%不精确水平的检测方法的政策没有合理的理由。”此外，作者同意许多指南声明，如果CV_一个> 20%，因为没有可用的数据表明这种检测的不精确性会对临床准确性产生什么影响，所以不鼓励使用这种检测方法。

然而，上述数据确实为以下概念提供了一个合理的基础:无论如何解释结果，检测方法越好(不精确度越低)，单个测试结果的离散度就越低，分类可能就越准确。

肌钙蛋白结果差异的不精确性和解释

在各种临床情况下，使用cTn进行连续测试至关重要，指南中对此有详细描述[1.4]。必须认识到，当分析两个样品并考虑差异(有时称为delta值)时，分析不精度将增加，而不是增加两倍，而是增加(CV)_一个²+简历_一个²）^½因为CV必须作为方差(CV平方)相加，等于2^½*简历_一个。因此，要声明发生了分析上显著的差异，这必须大于Z * 2^½*简历_一个。

改变

语义在这里很重要。这个词改变是常用的。变化意味着差异，可以是上升或一个秋天。这被称为双向，必须使用双尾z分数。Z分数(相当于标准差的数量)可以在统计表中找到，95%概率的Z为1.96,99%概率的Z为2.58。

NACB指引[2]国家“建议在发病后6-9小时内cTn临界值> 20%代表cTn的显著(3 SD)变化，其基础是大多数检测方法在AMI浓度范围内的典型分析CV值为5% - 7%。”实际上，因子3代表z分数3/2^½= 2.12，即96.9%的概率，略高于“显著”。

心脏病学生物标志物研究小组[4陈述……“在统计学上，如果随访样本在基线样本的平均值+3个标准差(SD)范围之外，则差异显著。”再次使用因子3。然而，更正确的说法是:计算显著差异的公式为+1.96 × 2^½× SD = 2.77 × SD，假设两个测量值的变异性相似。”当然，简历_一个可以代替标准差，同样假设第一个和第二个结果的CV相似(在实践中，如果两个结果的SD或CV不同，可以取平均值)。

使用这个公式，很容易以95%的概率计算出分析不精确性如何影响两个cTn结果发生显著变化所需的条件。如果:

简历_一个为5%，则需要13.9%的变化才具有显著性;
简历_一个如果是10%，则需要27.7%的变化才具有显著性，
简历_一个为15%，则需要41.6%的变化才具有显著性，
简历_一个为20%，则需要55.4%的变化才具有显著性;
简历_一个是25%，69.2%的变化才有显著性
简历_一个为30%，则需要83.1%的变化才具有显著性。

这些数据再次为以下概念提供了合理的理论依据:检测方法越好(不精度越低)，个体连续结果的显著性所需的变化就越小。

如果在临床上确实需要在95%的概率下改变20%的结果，那么分析的不精确性必须低于20/2.77，即7.2%。因此，许多指南和研究中的两个主要建议本质上是矛盾的。如果测定的第一个标准，那就是不精确<10%刚好满足，那么第二个，20%的变化是显著的，就站不住脚了。

发生变化的可能性

上面的公式可以简单地重新排列，使Z为未知数:Z = change/ (2)^½*简历_一个²）.因此，任何显著变化的概率都可以很容易地计算出来。例如，如果在个体的一系列结果中发生了20%的变化，那么显著性的概率将取决于分析的不精确性。如果:

简历_一个是5%，20%的变化有99.5%的概率，
简历_一个如果是10%，20%的变化有84.2%的可能性，
简历_一个是15%，变化20%的概率是64.8%，
简历_一个是20%，变化20%的概率是52.2%，
简历_一个如果是25%，20%的变化有42.7%的概率，那么
简历_一个是30%，变化20%的概率是36.2%

在我看来，一个真正有用的工具应该是一个计算器，人们可以在其中输入以百分比表示的变化，而不是输入简历_一个计算器会找到Z，然后进入嵌入的统计表，报告显著性的概率。该工具也可用于报告单位，如ng/L，这样可以输入绝对变化，然后是分析不精度作为SD，然后是报告显著性的概率;例如，变化为3.1 ng/L, SD为1.2 ng/L，则Z为1.83，报告发现变化显著的概率为93.1%。

上升或下降

如上所述，在考虑序列结果的解释时，语义是极其重要的。rise和fall这两个词经常被用到。例如，心脏病学生物标志物研究小组[4]指出，随着cTn检测灵敏度的提高，通过连续抽取血液样本评估cTn浓度的上升和下降来区分急性和慢性心肌损伤变得非常重要。当使用这些术语时，它们是单向的，必须使用单侧z分数。单尾Z得分可以在统计表中找到，95%概率的Z为1.65,99%概率的Z为2.33。

如上所述，计算显著上升或显著下降的公式为Z * 2^½*简历_一个= 2.33 * CV_一个。使用这个公式，很容易以95%的概率计算出分析不精确性如何影响两个cTn结果显著上升或下降所需的条件。如果:

简历_一个如果是5%，则需要上升或下降11.7%才具有显著性;
简历_一个如果是10%，则需要上升或下降23.3%才具有显著性，
简历_一个若为15%，则需要上升或下降35.0%才具有显著性;
简历_一个如果是20%，则需要上升或下降46.6%才具有显著性，
简历_一个是25%，还是上升或下降58.3%才有意义
简历_一个如果是30%，则需要上升或下降69.9%才具有显著性。

请再次注意，这些数据再次为以下概念提供了合理的理论依据:检测越好(不精度越低)，个体连续结果的显著性所需的上升或下降就越小。

如果临床确实要求结果上升或下降20%，则分析不精密度必须低于20/2.33 = 8.6%。

发生上涨或下跌的可能性

如上所述，可以将上述公式简单地重新排列，使未知Z为:
Z =变化/ (2^½*简历_一个）.因此，任何上升或下降是显著的概率可以很容易地计算出来。例如，如果一个人的连续结果中出现了20%的上升或下降，显著性的概率将取决于分析的不精确性。如果:

简历_一个如果是5%，上涨或下跌20%的概率为99.9%，
简历_一个如果是10%，上涨或下跌20%的概率为92.2%，
简历_一个如果是15%，上涨或下跌20%的概率为76.1%，
简历_一个如果是25%，那么涨跌20%的概率是70.9%，那么
简历_一个如果是30%，上涨或下跌20%的概率为68.1%。

在每一个不精确的情况下，某一差异上升或下降的概率总是高于变化的概率，因为单向z分数小于双向z分数。如果要创建上面建议的计算器，那么单向和双向差异的选项可能都很有趣。然而，在现实世界中，大多数临床决策似乎关注的是cTn是否上升或下降的评估，而不是它是否发生了变化，因此使用单向z分数将是一种选择。根据上面的例子，如果cTn上升3.1 ng/L, SD为1.2 ng/L，则Z为1.83(如上所述)，但显著性概率为96.6%。

临床实践中cTn的差异

cTn测定的不精确性一直是许多出版物的主题，大多数关于cTn使用和cTn结果解释的指南确实对这一性能特征进行了一些讨论。

然而，个体cTn检测结果的差异并不仅仅是不精确(随机分析变异)。差异的产生是由于分析前的、分析中的和主体内部的生物变异[8]。分析前变异的来源是固有的，包括患者取样前的准备和分析前的样品收集、运输、储存和处理。应通过对抽血师和实验室工作人员进行良好的培训，制定标准操作程序，然后确保所有人员都遵守这些操作程序，尽量减少这些变异的来源。因此，分析前的变异源可以被认为是可以忽略不计的。

分析不精确性的信息，CV_一个，以及受试者内生物变异，CV_我，必须考虑到各种临床目的[9]包括注意到任何单一结果的真实分散是+/- Z * (CV_一个²+简历_我²）^½，比单纯由于分析不精确造成的损失更大。简历_一个如上所述，应保持低水平，以降低离散度，并根据参考限值或固定决策限值改进临床分类。

分析和生物变异数据的最重要用途之一是评估个体连续结果差异的重要性。为了确定患者是否恶化或改善临界差，或更好地称为，参考变化值(RCV)是由于固有的误差来源，必须超过。

这可以计算为:RCV = Z * 2^½*(简历_一个²+简历_我²）^½。

幸运的是，新的高灵敏度(较低的分析检测限)的cTn检测方法现在开始可用，至少可以在一些健康个体中进行测量。因此，我们最终可以测量cTn的生物变异成分:这是正确引入和随后使用任何新的实验室研究的必要前提[10]。

cTnI

Wu等[11]研究了cTnI的短期(一天内)和长期(一天之间)生物学变化。他们出色的报告证明了当天的简历_一个,简历_我，受试者间生物变异(CV_G)分别为8.3%、9.7%和57%;日间对应值分别为15%、14%和63%。其中一个引人注目的发现是，cTnI的个性非常明显，个性指数分别为0.21和0.39，这些是用正确的公式计算的，II = (CV)_一个²+简历_我²）^½/简历_G。cTnI具有非常低的受试者内生物变异和较大的受试者间生物变异。因此，在任何健康个体中发现的cTnI跨度仅占传统基于人群的参考区间离散度的一小部分。因此，个体可能具有对他们来说非常不寻常的值，但这些值仍然处于基于人群的参考区间内(或低于基于人群的临床决策点)。这些值不会被实验室标记，也不会被临床医生或其他卫生保健工作者认为值得注意。这就是RCV在检测个体序列结果差异方面效果更好的原因之一。这一概念在最近一篇关于监测cTn变化的效用的社论中得到了很好的阐述[12]。

传统的RCV可以根据这些数据计算。短期内95%概率变化的RCV为:RCV = Z * 2^½*(简历_一个²+简历_我²）^½= 1.96 * 2^½* (8.32 + 9.72)^½= 35.4%，长期为56.9%。请注意，当包括受试者内部的生物变异时，重大变化所需的比例远远高于指南中记录的20%，这当然是基于分析不精确性的考虑。

RCV依赖于分析的不精确性。与上述类似，计算CV的效果也很简单_一个RCV。如果:

简历_一个为5%，变化的95% RCV为30.3%，
简历_一个为10%，变化的95% RCV为38.7%，
简历_一个为15%，则变化的95% RCV为49.5%
简历_一个为20%，变化的95% RCV为61.6%。

如前所述，低不精确性似乎在使用cTn测定法监测个体方面具有相当大的优势。事实上，人们普遍认为，理想的不精确性是CV，即分析“噪声”不会显著(不超过10%)增加生物学和临床“信号”_一个< 1/2CV_我［13]。因此，要实现这一目标，cTn的分析不精确性应该在5%左右(而不是许多指南中的10%)。

这个RCV计算与序列结果的变化有关。如前所述，在临床实践中，关注更多的是是否发生了上升或下降，在这种情况下，必须使用单向单尾z分数。如果这样做，那么，如果:

简历_一个为5%，上升或下降的95% RCV为25.5%，
简历_一个为10%，上升或下降的95% RCV为32.5%，
简历_一个为15%，则上升或下降的95% RCV为41.7%
简历_一个为20%，则上升或下降的95% RCV为51.9%。

如果简历_一个和简历_我，那么使用重新排列的方程Z = change/[2 ?]就很容易计算出结果发生任何变化的概率^½*(简历_一个²+简历_我²）^½]，因此，例如，如果发生了20%的变化，那么这在CV中具有显著性的概率_一个和简历_我Wu等人发现[11由Z = 20/[2]计算^½* (8.32 + 9.72)^½] = 1.11，即73.9%的低概率。较差的分析不精确性将降低这种显著性的概率。相反，如果CV_一个是理想的5%，那么Z将是1.30，概率将更高，为80.7%。

同样，这种计算可能更适合使用单向z分数和CV_一个为8.3%，则上涨或下跌的概率为86.6%。如果简历_一个如果是理想的5%，那么概率会更高，为90.3%。当然，任何用来计算cTn结果发生差异的概率的计算器都应该考虑受试者体内生物变异的估计。

Wu等[11]发现cTnI的分布有一点“右偏性”，并使用Fokkema等人描述的公式使用对数正态方法计算RCV [14]。对数正态短期RCV分别为结果上升的46%和结果下降的-32%;相应的长期RCV分别为81%和-45%。这是一种有趣的方法，但有缺点，因为非对数变换数据的总CV(包括分析和受试者内生物变异成分)用于评估对数正态分布的方差。这使得很难模拟分析不精确对RCV的影响。

cTnT

至于cTnI，目前文献中有一项关于分析和生物变异成分的研究，使用了高灵敏度的测定方法。本研究评估了健康受试者cTnT的短期和长期变化。研究发现，简历_一个,简历_我和简历_G短期研究分别为53.5%、48.2%和85.9%，长期研究分别为98%、94%和94%。由于结果偏倚，RCV采用对数正态法计算，短期上升和下降的RCV分别为58%和-57.5%，长期上升和下降的RCV分别为103.4%和-87%。个性指数分别为0.84和1.4。就我个人而言，我对这项研究中的数据处理感到担忧，并认为cTnT随时间的变化需要进一步的工作。然而，我确实同意作者的观点，即他们在cTnT检测方面的工作，以及之前的cTnI数据[11]，确实开始发展必要的概念结构，以使用不断变化的cTn分析结果模式。

最后的请求

其他的，在未来甚至更完善的，高灵敏度的cTn检测方法的可用性无疑将刺激cTn的分析和生物学变异的进一步工作。这些数据应该影响临床决策，并可能导致未来制定和颁布新的更循证和一致的指南。需要进一步研究个体连续cTn结果差异的重要性以及分析不精确的影响，这项工作需要转化为日常实践。事实上，这在心脏病学生物标志物研究小组的工作中得到了认可(非常值得一读)，他们指出:“这一领域正在迅速发展，因此当有更多的生物学、分析和临床数据可用时，可能会出现更有力的建议。”

正如我在一篇客座社论中所写的那样[9]，并就b型利钠肽试验进行了讨论[16]，很容易计算出所需的样本数量，从而以预定的概率在规定的接近度内获得对个体稳态设定点的估计。计算单个试验结果的离散度很容易。多次分析一个样品和/或取多个样品的效果也可以计算。在这里，我已经表明，此外，为变化或上升或下降创建参考变化值很简单，并且计算任何变化，上升或下降是显著的概率并不困难。分析不精确对分散、RCV和发生变化或上升或下降的概率的影响也很容易建模，并说明为什么基于生物变异的分析质量规范确实是最好的。所有这些计算都需要关于分析不精确性和生物变异的数值知识。

最后，我再次敦促那些参与制定所谓的循证指南、建议和科学陈述的人在传播他们的工作之前进行所有这些计算，确保他们的数字陈述使用正确的语义和术语，并且不存在内在的矛盾，并仔细考虑对临床应用的影响。

参考文献

1. 陈建军，陈建军，陈建军，等。心肌梗塞的通用定义。循环116:2634-53 2007;
2. 美国国家临床生物化学学会检验医学实践指南:心肌肌钙蛋白和b型利钠肽或n端b型利钠肽用于急性冠状动脉综合征和心力衰竭以外的病因。中华临床医学杂志2007;33 (3):586 - 596
3. Jaffe AS, Apple FS, Morrow DA, Lindahl B, Katus HA。对(im)精度保持理性:欧洲心脏病学会/美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/世界心脏联合会联合工作组关于心肌梗死定义的生物化学小组委员会的声明。中华临床医学杂志2010;56(6):941- 931。
4. 刘建军，李建军，李建军，等。心肌肌钙蛋白测定在急性心脏护理中的应用建议。欧洲心脏杂志2010;31:2197 - 206
5. Eggers KM, Jaffe AS, Venge P, Lindahl B.急性胸痛患者心肌肌钙蛋白I水平变化的临床意义-关于心肌梗死通用定义的评估。中华临床医学杂志，2011;41 (1):291 - 7
6. 引用本文:Apple FS, Pearce LA, Smith SW, Kaczmarek JM, Murakami MM.监测敏感心肌肌钙蛋白I检测结果变化在心肌梗死早期诊断和不良事件风险预测中的作用。临床化学2009;55:30 -7
7. Westgard乔。只有真理手册。麦迪逊，WI，韦斯特加德QC, 2004年
8. 弗雷泽CG。生物变异:从原理到实践。华盛顿特区，AACC出版社，2001[第六次印刷，2010]
9. 弗雷泽CG。科学陈述就是科学真理吗?参见:www.chin-gon.com/are-scientific-statements-the-scientific-truth.htm
10. 弗雷泽CG。生物变异数据:引入新程序的必要先决条件?中华医学杂志1994;16 (2):391 - 391
11. Wu AHB, Lu QA, Todd J, Moecks J, Wians F.心脏肌钙蛋白I的短期和长期生物学变化的高灵敏度测定:对临床实践的意义。临床化学2009;55:52-8
12. 肌钙蛋白的变化对心肌梗死的诊断是否有用?中华临床医学杂志;2010;16 (6):1049 - 1049
13. 弗雷泽CG。用于制定质量规范的生物变异数据。参见:www.chin-gon.com/biological-variation-data-for-setting-quality-specifications.htm
14. Fokkema MR, Herrmann Z, Muskiet FAJ, moeks J.脑钠肽参考变化值的重新研究。中华医学杂志(英文版);2006;32 (2):1602 - 03
15. Vasile VC, Saenger AK, Kroning JM, Jaffe AS。一种新型高灵敏度心肌肌钙蛋白T测定的生物学和分析变异性。中华临床医学杂志2010;56 (6):1086 - 1090
16. 弗雷泽CG。b型利钠肽质量规范。中华临床医学杂志，2005;51 (1):1307-922

关于卡勒姆·g·弗雷泽

Callum G Fraser博士是苏格兰肠道筛查计划的高级顾问，邓迪大学荣誉教授，苏格兰泰赛德NHS临床生物化学家荣誉顾问。他在分析质量规范的设置和实验室数据的解释方面发表了很多文章，并且是《生物变异:从原理到实践》的作者，华盛顿，AACC, 2001年。

卡勒姆·G·弗雷泽教授
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