网络化实验室的质量管理
为单个测试设计QC可能是一个挑战。想象一下，在多个实验室的多个仪器上为70多个测试选择合适的QC的任务。在这篇文章中，Nuthar Jassam和他的同事描述了如何在英国的一个实验室网络中实际完成这项工作。
网络化实验室的质量管理
网络化实验室质量管理系统——统计控制规则设计
Nuthar Jassam[1]， Mike Bosomworth[1]， Douglas thompson[1]， chris lindsay[2]， julian H. barth[1]
[1]英国利兹总医院临床生物化学系
[2]西门子医疗诊断，英国西门子广场，萨里
2012年1月
介绍
在大多数临床实验室中，质量控制用于监测正在达到的质量水平，而不是控制计划和定义的质量水平。在一些出版物中，Westgard提出了基于科学的质量控制设计的概念，该设计可以优化错误检测并最大限度地减少分析过程的错误拒绝[1、2]。为了为分析过程计划适当的控制规则，质量目标的清晰定义是基本必要的。随后应确定正在制定质量控制程序的那些试验的性能特征(不精确和偏差)，以及为每次试验运行的控制材料的数量(N)。
IQC规则派生的过程从计算检测临界随机误差的过程能力开始(ΔRE)c)和系统随机误差(ΔSEc)，并利用操作规范图(OPSpecs)、幂函数图和方法评估决策图(MEDx)来定义提供最高错误检测概率(P艾德)和错误拒绝的最低概率(Pfr）.过程能力也以sigma度量给出，并定义每个规则或规则集的控制度量数(N)。过程能力是描述分析过程中规格对不精确和偏差的容忍度的术语。高能力意味着该过程将可能在公差规范范围内产生结果。低能力意味着过程可能产生超出公差规范的结果。Westgard将正确的质量控制程序定义为至少有90%的概率检测出医学上重要的错误，并且小于5%的概率出现错误拒绝。简单的控制规则优于多规则组合，以及最少数量的控制测量(N)，这将提供最佳的错误检测[2]。
理想情况下，IQC设计方法应适用于多测试系统中的每个单独测试[3.]。在美国，由于引入了基于总误差(TE)概念的临床实验室改进修正案(CLIA)法规，Westgard QC规则已被广泛实施。然而，在英国，Westgard控制规则通常不被适当使用。这可能是由于规则衍生过程的明显复杂性，对这类系统的潜在好处缺乏了解，或者在英国缺乏CLIA对应的监管机构[4]。
实验室人员的看法是，生物变异模型在临床实验室质量规范的设置中是不切实际的，因此这限制了这些类型质量规范的实施。我们最近检讨了我们网络的质量体系，并根据生物变异模型导出了质量规范[5]。我们比较了我们的系统在不精确和偏差方面的性能特征与允许的不精确和偏差来源于生物变异。这为我们提供了这种方法在实验室网络中的实用性的第一个证据。我们证明了在实验室网络中，同一类型仪器之间的分析变异性确实存在。控制可变性需要一个在分析阶段检测分析误差的系统。在这项研究中，我们应用了一种描述良好的科学方法来控制我们实验室网络中的分析变异性。该概念基于分析物/分析仪特定质量控制规则(Westgard规则)的应用。这些规则的设计考虑了方法的性能及其质量分析目标。目标是最大限度地提高我们的质量控制过程的能力，以检测临床相关的分析误差，并控制跨部位的分析变异性。
方法
分析系统:分析平台包括9台普通化学分析仪(Advia 1200、1800、1650和2400)和7台免疫分析分析仪，均为Centaur XP。这些分析仪位于四个地理位置遥远的实验室。所有分析仪均来自同一制造商(Siemens Healthcare Solutions, Camberley, UK)。除4种方法外，所有试剂均来自Siemens。内部质量控制材料(IQC)来自英国Bio-Rad实验室。最初在所有网络实验室中使用的质量控制程序为12 s(平均值±2SD)。每组测定两种对照材料(N=2)。Advia的IQC测量频率为每小时一次，免疫测定频率为每天三次。
质量控制计划
质量规格:定义了核心生物化学实验室测量的所有71项试验的临床质量要求。这些检查包括一般血液和尿液化学、内分泌学、治疗药物监测、肿瘤标志物和心脏肌钙蛋白。临床要求是在接近每次试验的临床决策限制的浓度下定义的，并以总允许误差(TE)给出允许的)，允许不精度(CV允许的)和允许偏差(B允许的）.生物变异衍生规格过程的机制已被描述[5]。
当前检测方法的性能特点:稳定分析不精密度(CV)的估计分析)，根据6个月期间的平均CV计算71名分析者的平均CV，并根据前一年的EQA返回数据计算偏倚估计。这段时间内的平均偏差以方法组平均值的百分比差计算。(B米=(结果-方法组平均值)/方法组平均值* 100)。
评估系统能力:系统临界误差大小(ΔSEc)和临界随机(ΔREc)，通过EZ Rules®3软件包(www.chin-gon.com)计算出维持临床质量要求所需检测的数量如下:
ΔSEc= [(TE允许的- B米) /简历一个-1.65)
Δ再保险c= (TE允许的- B米) / 1.96 CV一个
Sigma度量也表示系统能力，它是由EZ Rules®3软件计算为:
σ = [(te)允许的- B米) /简历一个］
TE的地方允许的该试验的允许总误差要求、分析不精确性和分析偏倚是否为观察到的稳定CV的估计一个和B米对于正在讨论的测试。生物TE允许的，生物CV允许的和生物B允许的以生物总误差模式输入到EZ Rules®3软件包中。TE值是在分析总误差模式下输入的，所有的分析物都有其他形式的质量规范。观察到的CV一个和B米每个测试的临床决策限制数据也被输入EZ Rules®3软件。软件自动选择出检错率最高、检错率最低的最优QC规则程序。P的概率艾德和Pfr对于12 s所有研究测试的规则都是手动选择的。
结果
质量规范
我们网络的质量规格来自三个模型;(1)基于生物变异的模型;三层次模型(TLM)(46个分析物)[6]，(2)弗雷泽[7[9种治疗药物]，[3]基于专家意见和外部质量控制规范的混合质量规范模型，包括16种分析物。由于性能不佳，三种分析物不符合任何形式的规格。图1显示了71种被研究的分析物在三种类型质量规范中的分布，它还显示了46种分析物在TLM模型的每个级别允许的生物变异衍生TE的分配。
图1:在核心生物化学实验室中测量的71种分析物的质量规范来源。
饼状图显示了由TLM导出的TE的分析物的质量规格分配。分析物的混合类别具有从TLM中不同水平选择的偏差和CV极限。
14名分析者有TE允许的分配到最小级别。由于目前的分析表现不理想，14人中有7人被分配到这个水平。其他七个被分配到最小级别，因为分配到理想的级别不会导致质量的改进。临床相关决策点周围95%的离散度表明理想CV水平和最小CV水平之间没有显著差异(表1)。
表1:分配给最低级别TE规范的14种分析物的详细性能。
突出显示的是7个分析物，其中CV最小的是否会产生与CV相同或无临床意义的变异范围可取的
| 被分析物 | 切断 | TE | 周围的变化截止于简历分析 |
周围的变化截止日期:简历最优 |
周围的变化截止日期:简历可取的 |
周围的变化截止日期:简历最小的 |
σ-度规 |
| 高山 | 300 iu / L | 52 iu / L | 258 - 342 | 262 - 338 | 258 - 342 | 253 - 347 | 8.0 |
| GGT | 50 iu / L | 16.6 iu / L | 35 - 65 | 36 - 64 | 35 - 65 | 33 - 67 | 4.8 |
| 脂蛋白胆固醇 | 1更易与L | 0.13 mmo / L | 0.9 - -1.1 | 0.9 - -1.1 | 0.8 - -1.2 | 0.8 - -1.2 | 4.7 |
| LDH | 430 iu / L | 74 iu / L | 355 - 505 | 355 - 505 | 349 - 511 | 339 - 521 | 6.0 |
| K | 4更易与L | 0.35 L更易 | 3.6 - -4.4 | 3.6 - -4.4 | 3.6 - -4.4 | 3.5 - -4.5 | 3.4 |
| 法新社 | 5 iu / L | 1.6 iu / L | 4 - 6 | 4.0 - -6.0 | 4.0 - -6.0 | 4.0 - -6.0 | 3.6 |
| Ca 125 | 10 ku / L | 3.5骨/ L | 7 - 13 | -13 - 7.0 | -13 - 7.0 | -13 - 7.0 | 4.8 |
| 东航 | 10 g / L | 4 g / L | 7 - 13 | -13 - 7.0 | -13 - 7.0 | -13 - 7.0 | 4.8 |
| FSH | 5 iu / L | 1.3 iu / L | 3.8 - -6.2 | 4.0 - -6.0 | 3.9 - -6.1 | 3.8 - -6.2 | 3.3 |
| 韩 | 5 iu / L | 1.5 | 3.3 - -6.7 | 3.5 - -6.5 | 3.4 - -6.6 | 3.2 - -6.8 | 4.9 |
| 血清总蛋白 | 70克/升 | 3.5 g / L | 66 - 74 | 66 - 74 | 66 -74 | 65 - 75 | 2.4 |
| Testosterone-M | 10 nmol / L | 2.6 | 7.2 - -12.8 | 8.1 - -11.9 | 8.0 - -10.0 | 7.7 - -12.3 | 1.8 |
| Testosterone-F | 2.5动/ L | 0.65 | 1.8 - -3.2 | 2.0 - -3.0 | 2.0 - -3.0 | 1.9 - -3.1 | 1.8 |
| TT3 | 3 nmol / L | 0.75 nmol / L | 2.1 - -3.9 | 2.5 - -3.5 | 2.4 - -3.6 | 2.4 - -3.6 | 1.7 |
Westgard QC规则
为网络中核心生物化学实验室进行的68/71项测试制定了分析物特异性控制规则。共有35/71(50%)的分析物仅由单一规则控制。其中30个是基于生物变异的TE分析物。新规定比原来的宽松2 s)(32个分析物，12.5秒或13 s或13.5秒在N= 2和3的分析与12.5秒和N = 4)。这些分析物包括碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸转移酶(ALT)、淀粉酶、谷氨酰基转移酶(GGT)、肌酸激酶(CK)、c反应蛋白(CRP)、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、肌酐、甘油三酯、结合胆红素、总胆红素、乳酸脱氢酶(LDH)、铁、乳酸、尿酸、尿素、钙19-9和钙125、肌钙蛋白(TnI)、前列腺特异性抗原(PSA)、水杨酸和除尿白蛋白外的所有尿化学测试。
71位分析者中有8位有多规则13 s/ 22 s/ R4 s/ 41N=4时，分别为白蛋白、钙、氯、钾、锂、催乳素、甲状腺抗过氧化物酶(TPO)和促甲状腺激素(TSH)。
最大控制规则13 s/ 22 s/ R4 s/ 41/ 8X在N=4时需要控制11/71分析物的性能。这些分析物是葡萄糖、碳酸氢盐、镁、钠、总蛋白、黄体酮、睾酮、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、卡马西平和尿白蛋白。
14/71分析物在不同的地点需要不同的控制规则。这些分析物包括胆红素、胆固醇、hdl -胆固醇、尿酸、α-胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、皮质醇、黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、甲状旁腺激素(PTH)、对乙酰氨基酚、茶碱、尿蛋白和尿尿酸。对不同控制规则的要求是由于观察到的偏差和不同位点的不精确性的差异，例如胆固醇;该分析物需要12.5秒， 3个位点N=2, 13.5秒，一个站点N=2。血清尿酸需要一个单一的规则来控制它在三个部位的表现和最大规则13 s/ 22 s/ R4 s/ 41/ 8X在N=4的一个地点。
3种分析物性能不合格，无法用任何控制规则进行控制;这些是游离甲状腺素(fT4)，地高辛和雌二醇。
用西格玛表示的系统能力
使用生物变异衍生的TE规范，我们发现50%(23)的分析物在5西格玛或更高的水平上运行，20%(9)的分析物在4到5之间运行，20%(9)的分析物在3-4西格玛运行，10%(5)的分析物在小于3西格玛运行。图2给出了以西格玛(σ)为单位的基于生物变异的质量规范分析物的分析性能。
图2:在sigma中给出的46种分析物的系统能力，这些分析物具有基于生物变异的质量规范。
的比较新旧质量体系
对于新规则的选择，错误拒绝的概率被设置为最大5%。12 s规则通常有9%的错误拒绝率。表2显示了p艾德和pfr有了新规则和12 s只适用于一般化学。
讨论
直到最近，我们还在使用一个简单的《Westgard》规则系统2 s(平均值±2 SD)用于控制我们多站点实验室网络中每个站点的分析仪。如前所述，这对于整个网络的分析仪控制来说是不令人满意的[5]。此外，这个规则有Pfr在两次对照测量中为9%。由于对对照和患者样本进行重复分析，这种高误拒率将使该规则成为实验室资源的主要浪费，从而增加了分析过程的成本，浪费了时间和精力。如果我们考虑在我们的实验室网络中每天测量的分析物数量和进行的测试量(每天超过20,000次测试)，人们会认为这可能是对实验室预算的重大浪费。
根据临床所需的质量目标和每个测试/分析仪的性能特点设计质量控制程序，可避免此类浪费[10]。因此，实验室的工作将集中在需要最大限度控制的分析物上。理想的IQC设计应该针对多测试系统中的每一个单独的测试，在可能的情况下选择最高P的组合艾德P值最低fr［3.]。在本研究中，质量控制规则在Pfr已设置为最大5%。这导致了P的累积减少fr超过50%(表2)。
| 被分析物 | 新规则 | 老规则:12 s | ||
| 系统误差 | 随机误差 | 系统误差 | 随机误差 | |
| Ped /再生能源 | Ped /再生能源 | Ped /再生能源 | Ped /再生能源 | |
| 白蛋白 | 65/3 | 败战 | 66/9 | 48/9 |
| 淀粉酶 | 97/3 | 67/3 | 100/9 | 77/9 |
| 高山 | 89/0 | 61/0 | 100/9 | 83/9 |
| ALT | 96/3 | 66/2 | 99/9 | 75/9 |
| 碳酸氢 | 0/3 | 0/4 | 0/9 | 0/9 |
| 钙 | 82/3 | 73/3 | 79/9 | 60/9 |
| c反应蛋白 | 98/0 | 61/2 | 100/9 | 83/9 |
| 结合胆红素 | 98/0 | 62/0 | 100/9 | 80/9 |
| GGT | 93/3 | 64/2 | 99/9 | 74/9 |
| 胆固醇 | 95/3 | 65/2 | 95/1 | 65/2 |
| 肌酸激酶 | 98/0 | 62/0 | 100/9 | 80/09 |
| 氯 | 91/4 | 74/4 | 87/9 | 61/9 |
| 葡萄糖 | 27/3 | 30/4 | 24/9 | 30/9 |
| 脂蛋白胆固醇 | 90/3 | 61/2 | 100/9 | 76/9 |
| 铁 | 89/0 | 61/0 | 100/9 | 81/9 |
| LDH | 89/0 | 55/2 | 100/9 | 81/9 |
| 乳酸 | 89/0 | 61/0 | 100/9 | 83/9 |
| 钾 | 5:3 | 60/3 | 64/9 | 47/9 |
| 镁 | 23/3 | 28/4 | 22/9 | 28/9 |
| 钠 | 23/3 | 28/4 | 16/9 | 11/9 |
| 磷酸 | 83/3 | 68/3 | 85/9 | 68/9 |
| 总胆红素 | 98/0 | 61/0 | 100/9 | 80/9 |
| 血清总蛋白 | 22/2 | 27/2 | 21/9 | 0/9 |
| 甘油三酸酯 | 97/3 | 67/2 | 100/9 | 77/9 |
| 尿酸 | 89/0 | 61/0 | 89/9 | 62/9 |
| 尿素 | 97/3 | 67/2 | 100/9 | 77/9 |
表2:检测误差概率(P艾德)和误拒概率(PFR新质量控制规则与旧质量控制规则(1)的比较2 s规则)。
ALP和总蛋白的例子是突出显示的。ALP:为该分析物选择的QC规则将给出89%的系统错误检测概率和61%的随机错误检测概率。这些规则的错误拒绝为零。现行规则12 s具有更高的错误检测，但几乎十分之一的运行有错误。对于总蛋白，新规则和现行规则的检错能力都较差。然而，在现行规则中，虚假拒绝率超过40%(9/21)。这意味着在100次运行中，分析器会有超过40次因为错误标记而停止运行。
还发现有19种分析物需要多规则或最大规则来控制满足质量目标所需的分析过程。这表明初始的12 s单独的规则还不足以有效地控制这些分析物的性能，因此在不同地点的分析性能的可变性。此外，14种分析物在不同地点或同一地点的不同仪器上需要不同的质量控制规则。由于相同的分析物在所有地点具有相同的TE，因此所要求的质量控制规则的差异源于这些分析物的性能指标的差异，如前所述，这可以归因于不同地点仪器硬件退化的不同程度。这可能是由于不同的工作量或这些仪器设计的固有差异。
新的质量控制规则依赖于科学的方法，考虑到质量目标和分析方法的观察性能。例如，如果分析过程比医学要求更精确(例如铁，TE=最优，σ= 7.5)，则质量控制过程可以放松，只需要一条规则，如13 s达到所要求的质量目标。用1控制这些分析物2 s否则，多规则会导致资源的浪费。然而，性能不理想的检测(低系统能力或低西格玛)可能需要最大的控制规则来达到预期的目标。我们的数据表明，对于核心生物化学中测量的总分析物的50%，可以使用比使用的初始规则更宽松的规则。这表明该控制规则设计提供了一个成本有效的模型，因为使用更宽松的控制规则控制分析物的成本降低被转移到那些需要更高程度控制的测试上。
世界一流的质量通常被认为是6西格玛过程(在西格玛短期尺度上每百万缺陷3.4个)。3西格玛性能(短期尺度上每百万分之66,807个缺陷)代表了最低标准，并定义了不可接受性能的范围。在临床实验室中，改进工艺以达到5西格玛以上的性能(西格玛短期尺度上每百万缺陷233个)几乎没有优势，而且可能代价高昂[9]。如果过程得到充分控制，临床实验室在4西格玛(短期西格玛量表中每百万缺陷6210个)的表现被认为是令人满意的[9]。使用基于生物变异的TE导致70%的分析物达到4-6西格玛的性能。然而，重要的是要认识到临界误差(系统/随机)或sigma指数的大小取决于允许的TE和测量系统的性能。较小的总误差或较差的CV和偏倚会导致较小的西格玛或临界误差。基于生物变异的质量规范代表了一种狭义的质量规范形式，这意味着我们必须在分析过程中检测到较小但与临床相关的变化。在这种情况下，实现更小的西格玛但更窄的质量要求是更好的[10]。我们的数据显示，30%的分析物的表现符合差的σ (σ≤4)，然而，大多数分析物在所有位点的生物变异内具有CV。例如，葡萄糖在所有位点上的平均分析CV≤允许CV(2.9%(理想水平))。考虑到TE允许的为6.9%，CV为2.9%将导致2.4σ的性能，而提高分析性能，使CV达到1.4%(最佳CV)，达到5σ的性能仍然是该分析物的目标。
另一方面，对于一些由于目前不满意的性能而被分配到最低水平的分析物，如果不改进方法技术和配方，实现5西格玛将是具有挑战性的。
在我们的研究中，我们提出了一个中央质量体系，能够以回顾性的方式识别分析过程中的不良表现[5]。该系统基于来自生物变异数据和软件的质量规范，该软件能够应用通用规范和跨实验室分析性能比较。在本文中，我们为该系统增加了最后一个维度。这是基于推导分析物特定的质量控制规则，最大限度地检测分析阶段的分析误差，并有助于保持稳定的分析性能。
据我们所知，这是第一次尝试测试基于生物变异的质量规范的实用性，以控制多站点网络的分析性能。我们已经证明，生物变异模型是一种实用的模型，用于推导与测试的临床要求相关的质量控制规范，并且我们已经设计了质量控制规则以保持分析过程的稳定性
附录
基于生物变异的质量规范:葡萄糖
计算包含95%值的离散度的公式为:
简历总计=±1.96 (cv一个2+简历我2）1/2
SD总计=简历总计×试验浓度/ 100
95%分散区间=试验浓度±SD总计
“当前”数据字段表示网络中所有分析器在6个月内最不精确的情况。
葡萄糖的CVI值为5.7%[12]。
在葡萄糖浓度为7.0 mmol/L左右的三个性能水平下，不精确性的影响。
| 性能水平 | CV % | %的简历总计 | 95%分散区间 葡萄糖7.0 mmol/L |
| 最优 | 1.4 | 11.5 | 6.2 - 7.8> |
| 可取的 | 2.9 | 12.5 | 6.1 - 7.9 |
| 最小的 | 4.3 | 14.0 | 6.0 - 8.0 |
| 当前的 | 2.9 | 12.5 | 6.1 - 7.9 |
葡萄糖在整个范围内报告为小数点后一位。我们目前的业绩处于理想的水平。然而，最优水平给出了最小的离散间隔。诊断时使用7.0 mmol/L左右的葡萄糖临界值，因此我们认为最佳表现水平是实现临床决策的理想目标。
基于专家意见的总误差估计:催乳素
催乳素(PRL)的生物学变异数据尚不清楚。TE是根据临床相关临界值周围的耐受性和当前表现来估计的。选取PRL的截止值作为单体PRL参考范围的上限(438亩/升)[13]。
允许CV= 10%(基于6个月的平均表现)。
允许偏差:10% (NEQAS方案中方法组的75个四分位数)。
允许TE=偏置+ 1.65CV
允许TE= 26.5%
基于药代动力学理论的质量规范:苯妥英
在临床生物化学中测量的一些量不表现出生物学变异性，如药物。对于这些分析物，Fraser等人基于基本药代动力学理论推导出了一个公式来计算所需的精密度分析目标[14]。苯妥英是一种抗惊厥药物，长期服用的半衰期为6至24小时。［15]。
| 半衰期 | %CV < 1/4 x [(2)T / T- 1)/ (2T / T+ 1) × 100 |
| 6个小时 | 22% |
| 24小时 | 8.3% |
| 当前的 | 7% |
在早产儿中，苯妥英由于肝脏不成熟，半衰期很长。使用最长的半衰期来推导该分析物的质量规范，因为它可以提供最严格的分析目标。因此理想的CV值是8.3%。
方法偏差= 10%(根据外部质量保证计划估计)。
允许TE = B+1.65 CV
= 23.6%
参考文献
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